肌肉再生延缓衰老

什么动物早晨四条腿走路，中午两条腿走路，晚上三条腿走路？

在希腊神话中，这个谜底为人的斯芬克斯之谜曾难倒许多人。为什么人到老年要用三条腿走路，亦即需要拄拐棍呢？因为全身的组织器官都衰退了，尤其是肌肉。

衰老不只是表现为表皮、真皮和皮下组织的退化，而且体现为肌肉的萎缩和肌无力。30岁之后，肌肉质量每10年会下降约3%-8%，60岁后肌肉下降速度更快。到了80岁，约有30%的人会患少肌症。


一位老人在冬季的河边慢跑。视觉中国|图

肌肉分为骨骼肌、心肌和平滑肌三种，通常说的肌肉萎缩主要指骨骼肌的萎缩，但心肌和平滑肌也会随年龄增长而萎缩，只是人们不易观察到，而且心肌和平滑肌的收缩不经过意识控制，是随时在做功，因此萎缩的程度、比例会较小。骨骼肌是靠自主收缩来使身体运动，如果缺少运动并且年龄增长后，骨骼肌的萎缩就会加快。

虽然骨骼肌的萎缩也是渐进的，但还是会造成健康问题，并导致生活质量下降，如步履蹒跚、负重减少、体力劳动难以胜任等。因此，人们都力图减缓自身的肌肉萎缩。传统的方法是通过锻炼和选择饮食。运动可以刺激肌肉生长或再生，高蛋白饮食可以供给肌肉生长的原料，因为骨骼肌中的主要成分是蛋白质，包括肌动蛋白和肌球蛋白，而骨骼肌又是人体最主要的运动器官、最大的蛋白质储存库以及重要的代谢与内分泌器官，因此需要食物补充原料促进生长。

不过，新的研究表明，除了运动和饮食外，还有新的方式可以让肌肉再生，从而延缓衰老。

刺激肌肉干细胞再生

第一种方式是，通过刺激肌肉干细胞来让肌肉再生。肌肉最初由胚胎的中胚层发育而来，胚胎干细胞是其主要来源，成年后人体内也存在肌肉干细胞，也称为卫星细胞，但处于休眠状态，沿着肌肉纤维而分布。人到老年，肌肉干细胞不再具有自我复制的活性，从而表现为肌肉组织的萎缩。

但是，临床和生活事件显示，在经过强烈运动或是受到外伤之后，成人的肌肉干细胞会被激活并开始自我增殖，由此增加或是恢复肌肉组织。具体过程是，肌肉干细胞发育分化为成肌细胞，再由后者互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。

这个原理提示，如果衰老也能激活肌肉干细胞，就有可能让肌肉再生，弥补或延缓肌肉萎缩。但是，衰老是一个渐进过程，不像外伤或剧烈运动伤害一样会突然刺激肌肉干细胞。现在，中国科学院的一个研究团队发现，对老年人或肌肉萎缩者通过特殊的分子信号可以刺激肌肉干细胞增生。

研究人员发现，动物和人的以锌指蛋白GLi1为标志物的肌肉干细胞亚群处于“警戒”状态，可以快速响应外界刺激，并具备强大的再生潜能，在骨骼肌损伤修复中具有关键作用。

这个机理不仅解释了为何外伤和运动损伤能刺激肌肉再生，也提供了一个线索，衰老也可以成为刺激肌肉再生的一个条件。肌肉干细胞（MuSCs）是一类特殊的细胞，局部损伤和环境应激可导致肌肉干细胞向中间状态转化，被称为GAlert肌肉干细胞，这种状态的肌肉干细胞可以更快地进入细胞周期并更有效地分化，促进肌肉再生。

对小鼠的单细胞测序发现，Gli1+细胞中存在一群肌肉干细胞。在诱导小鼠骨骼肌损伤14天，Gli1+肌肉干细胞参与了约80%肌纤维的再生。对小鼠进行对照试验发现，Gli1+肌肉干细胞比Gli1-肌肉干细胞具有更强的再生能力。Gli1+肌肉干细胞具备GAlert细胞的特性，表现为细胞体积增大、线粒体代谢/活性增加以及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路上调，表明这是一群独特的肌肉干细胞。

这意味着，Gli1+肌肉干细胞是“哨兵细胞”，在未损伤的肌肉中保持“预警”状态，在损伤后能够快速反应并加速肌肉再生。问题是，衰老是否可以刺激Gli1+肌肉干细胞。该项研究的提示是，如果在中老年人或肌肉衰退者中，刺激雷帕霉素靶蛋白信号，就有可能让肌肉再生。雷帕霉素靶蛋白信号是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，这个信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬，在多种疾病中扮演着重要角色。未来，有可能以这种通道来刺激中老年人的Gli1+肌肉干细胞，让细胞再生，增加肌肉，延缓衰老。

重建和恢复神经肌肉突触

让肌肉再生并延缓肌肉萎缩的第二种方式是，重建和恢复神经肌肉突触。

肌肉萎缩是人们随年龄增长后感到无力的一种原因，但是，还有一种原因是，神经与肌肉之间的一些连接点（突触）会消失，这同样会导致人肌肉萎缩和肌无力。

神经肌肉突触是运动神经元轴突末梢在骨骼肌肌纤维上的接触点，也称神经肌肉接点。人的肌肉能产生力量，并非只是肌肉强大就可以，而是要通过神经的指挥，神经指令的传递是通过神经肌肉突触通道下达的。以前的研究发现，神经损伤后肌肉中的一种与衰老相关的酶15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）水平会升高，而且它在神经肌肉疾病患者和老年者的肌肉纤维中也普遍存在，这就导致了这些人神经肌肉突触功能的丧失，使得肌肉萎缩无力。

阻断15-羟基前列腺素脱氢酶，有可能让神经肌肉突触恢复功能，也即让肌肉再生并产生力量。2020年，美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，阻断24个月大的实验室小鼠体内15-羟基前列腺素脱氢酶的活性可显著增强小鼠在跑步机上跑步时的腿部力量和耐力，但是其中的机理并不清楚。现在，同样是这个研究小组揭示了其中的奥秘。

除了衰老和运动损伤肌肉，一些疾病也会导致肌肉萎缩和肌无力，如脊髓性肌肉萎缩症或肌萎缩性侧索硬化症，甚至伤病后的卧床也会导致肌肉用进废退。但是，人体内的一种分子，前列腺素E2 (PGE2)可以修复损伤（包括运动产生的微小损伤）的肌肉纤维中的干细胞，由此增加肌肉的质量和力量。这种结果又是靠前列腺素E2抑制15-羟基前列腺素脱氢酶来实现的。人和动物受伤后，肌肉中的前列腺素E2水平会升高，以此抑制15-羟基前列腺素脱氢酶水平，因而可以使肌肉加速再生，恢复到受损前的水平。但是，15-羟基前列腺素脱氢酶也会反抑制前列腺素E2，因为15-羟基前列腺素脱氢酶是前列腺素E2 的降解酶，它们之间是一种此消彼长，互相制约的关系。

研究人员还发现，随着人和动物的逐渐衰老，肌肉中分解前列腺素E2 的15-羟基前列腺素脱氢酶水平也在增加，这既能解释为何人老后肌肉会衰退，也意味着，如果能抑制15-羟基前列腺素脱氢酶分子的活性，就会让前列腺素E2水平升高，有利于肌肉干细胞的生长，从而克服随着年龄增长而出现的力量损失。

尽管前列腺素E2是肌肉自然愈合机制的一部分，但是，研究人员还需要知道前列腺素E2与15-羟基前列腺素脱氢酶相互作用的更深层机理，这显然不只是关系到肌肉，而且与神经有关，因为人类和动物随着年龄的增长，肌肉的神经支配或神经浸润会减少。

研究人员对小鼠进行试验，当切断支配小鼠腿部肌肉的神经时，肌肉中15-羟基前列腺素脱氢酶的水平会迅速上升。但是，当这些小鼠接受抑制15-羟基前列腺素脱氢酶的药物（分子），即前列腺素E2治疗时，它们的神经会比对照组小鼠更快地生长，并且与肌肉接触，也就是让消失的突触再生长出来，从而让小鼠的力量和运动功能恢复得更快。

对老年小鼠试验也获得了相同的结果。研究人员发现，给予老年小鼠前列腺素E2可以恢复衰老过程中失去的神经肌肉突触，结果老年小鼠的肌肉力量和功能都增强。同时，研究人员还在几种神经肌肉疾病患者的肌肉纤维中发现了离散的15-羟基前列腺素脱氢酶团块，表明它可能就是导致这些人类疾病肌无力的重要原因之一。

下一步，研究人员计划对脊髓性肌肉萎缩症患者和肌萎缩侧索硬化症患者进行试验，以检测阻断他们体内的15-羟基前列腺素脱氢酶的功能是否会恢复神经肌肉的传导，以及增加肌肉的力量，由此也可以治疗这些疾病。

阻断15-羟基前列腺素脱氢酶的分子不只是有前列腺素E2，研究人员还在探索和研发其他的抑制15-羟基前列腺素脱氢酶活性的药物，从而既能治疗肌萎缩患者，也能让老年人的肌肉再生，至少可以延迟肌肉的萎缩，让四肢和全身更有力量。

作者：张田勘
来源：南方周末